一部の抗がん剤に予期せぬ副作用がある理由

研究者らは、特定の抗がん化合物が予期せぬ副作用を引き起こす可能性がある理由の1つを明らかにした。これは、なぜ一部の薬剤が他の薬剤よりも有望であるかを理解するのに役立ち、それらの薬剤やその他の考えられる候補を特定するために使用できる新しいツールを提供する可能性がある。

最も重要でエネルギーを消費する細胞プロセスの 1 つは、すべてのタンパク質を製造する細胞機械の形成であるリボソーム生合成です。

がん細胞にとって、このプロセスは最も重要であると報告されていますニュース 医療。

最近の研究がオンラインで公開されましたeライフ- からストワーズ医学研究所– 1,000を超える既存の抗がん剤をスクリーニングし、リボソームが作られる遍在する細胞小器官である核小体の構造と機能にそれらの抗がん剤がどのような影響を与えるかを評価しました。

「すべての細胞は機能するためにタンパク質を作らなければなりません。そのため、細胞自体もタンパク質複合体であるリボソームを作らなければなりません。 がん細胞では、より多くのタンパク質を必要とする高い増殖速度を補うために、リボソームの産生が過剰に行われなければなりません」と、主著者であり、研究者ジェニファー・ガートン博士の研究室の研究専門家であるタマラ・ポタポワ博士は述べています。

核小体は、リボソーム DNA を収容する細胞核の特別な部分であり、リボソーム RNA の生成とリボソームの組み立てが主に行われる場所です。

核小体の外観は大きく異なり、このプロセスの全体的な健全性を視覚的に示す指標として機能します。 そこで研究チームは、この変動を利用する方法を発見し、化学療法薬がどのように核小体に影響を及ぼし、核小体ストレスを引き起こすのかを調べた。

「この研究では、抗がん剤が核小体の外観をどのように変化させるかを評価しただけでなく、明確な核小体の形状を引き起こす薬剤のカテゴリーも特定しました」とガートン氏は述べた。 「これにより、核小体の外観に基づいた核小体の分類システムを作成することができました。これは他の研究者が使用できるリソースです。」

がんの特徴は歯止めのない増殖であるため、既存の化学療法剤のほとんどは増殖を遅らせるように設計されています。 「論理は、これらの薬物が意図的か非意図的かにかかわらず、リボソーム生合成にどの程度影響を与えているかを確認することでした」とポタポワ氏は述べた。

「リボソーム生合成に打撃を与えることは諸刃の剣になる可能性があります。それは、がん細胞の生存能力を損なうと同時に、正常細胞におけるタンパク質生成を変化させることになるのです。」

さまざまな薬剤が、がんの増殖に関与するさまざまな経路に影響を与えます。 リボソーム生成に影響を与えるものは、容易に確認できる形態学的変化として現れる、核小体ストレスの異なる状態を誘発する可能性があります。 ただし、核小体ストレスの測定は困難な場合があります。

「これはこの分野を妨げる問題の一つでした」とポタポワ氏は語った。 「細胞は、さまざまなサイズや形状の異なる数の核小体を持つ可能性があるため、「正常な」核小体を完全に説明できる単一のパラメーターを見つけるのは困難でした。

「私たちが『核小体正常性スコア』と名付けたこのツールの開発により、核小体ストレスを正確に測定できるようになり、他の研究室が実験モデルで核小体ストレスを測定するために使用できるようになりました。」

核小体ストレスに関する抗がん化合物の包括的なスクリーニングを通じて、研究チームは酵素の1つのクラス、特にその阻害により核小体をほぼ完全に破壊するサイクリン依存性キナーゼを特定した。

これらの阻害剤の多くは臨床試験で失敗し、核小体に対するそれらの悪影響はこれまで十分に認識されていませんでした。

医薬品は、オフターゲット効果によって引き起こされる可能性のある過度の意図しない毒性により、臨床試験で失敗することがよくあります。 これは、ある経路を標的とするように設計された分子が、別の経路にも影響を与えたり、細胞機能に必要な酵素を阻害したりする可能性があることを意味します。 この研究で、チームは細胞小器官全体に対する影響を発見しました。

研究内容

抗がん剤によって誘発される核小体ストレスの異なる状態