抗がん剤は前臨床研究で腫瘍細胞を選択的に殺す

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前臨床研究で、シティ・オブ・ホープの研究者らは、新しい抗がん剤がどのようにして、健康な細胞には影響を与えずに、試験されたすべての固形腫瘍の細胞を殺すことができたかを示した。 以前は「創薬不可能」と考えられていたタンパク質を標的とするこの薬は、現在第1相臨床試験で少数の患者を対象に試験が行われている。

この研究は Cell Chemical Biology に掲載されています。

シティ・オブ・ホープの分子診断および実験治療学部の研究者であるリンダ・マルカス教授は、過去 20 年にわたって癌を殺す薬 AOH1996 の開発に取り組んできました。 AOH1996は、悲しいことに神経芽腫によりわずか9歳で亡くなった1996年生まれの少女、アンナ・オリビア・ヒーリーにちなんで名付けられたもので、増殖細胞核抗原（PCNA）と呼ばれるタンパク質の発がん性変異体を標的としている。

PCNA は DNA 合成と修復に関与しますが、がん関連型の PCNA はがん細胞の増殖を促進する可能性があり、抗がん療法の魅力的な標的となります。

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「PCNA は、複数の飛行機のゲートを備えた大手航空会社のターミナル ハブのようなものです。 データは、PCNA ががん細胞内で独特に変化することを示唆しており、この事実により、がん細胞内の PCNA の形態のみを標的とする薬剤を設計することが可能になりました。 私たちの癌を殺す薬は吹雪のようなもので、航空会社の主要なハブ空港を閉鎖し、癌細胞を運ぶ飛行機だけを発着するすべての便を運航停止にするのです」と、AOH1996の分子作用を特徴づけた新しい研究の主任著者であるマルカス氏は述べた。

研究者らは、70を超えるがん細胞株といくつかの正常な対照細胞でAOH1996をテストし、AOH1996ががん細胞の正常な生殖細胞周期を破壊することによってがん細胞を選択的に殺すことを発見した。 AOH1996 は、乳がん、前立腺がん、脳がん、卵巣がん、肺がんなど、いくつかの異なるがんタイプに由来する実験室培養細胞に有効でした。

この発見により、AOH1996 は、遺伝子発現 (タンパク質を生成する) とゲノム複製 (細胞分裂に必要な細胞周期の一部) を担う機構が衝突するときに発生する転写複製の衝突を標的としていることが明らかになりました。

この薬は、DNAが損傷した細胞の分裂と欠陥のあるDNAのコピーの作成を妨げ、その結果、がん細胞の細胞死（アポトーシス）が引き起こされましたが、健康な幹細胞の生殖サイクルは中断されませんでした。

「PCNAは『創薬不可能』と見なされていたため、これまで誰もPCNAを治療薬としてターゲットにしなかったが、明らかにシティ・オブ・ホープは、困難なタンパク質標的に対する治験薬を開発できた」と研究の筆頭著者であり、ロン・グー博士は述べた。シティ・オブ・ホープの准教授。 「私たちは、PCNA ががん細胞における核酸複製エラーの増加の潜在的な原因の 1 つであることを発見しました。 問題領域が分かり、それを抑制できるようになったので、より個別化された、標的を絞ったがん治療薬を開発するプロセスを理解するためにさらに深く掘り下げていきます。」

研究チームによるさらなる実験では、この治験薬が、広く使用されている化学療法薬であるシスプラチンに対する研究室で培養されたがん細胞の感受性を高めることも示された。 シスプラチンのような化学物質は DNA や染色体に損傷を与えるため、AOH1996 が他の治療法との併用や新しい化学療法の開発に役立つ可能性があることが示唆されています。

神経芽腫、乳がん、または小細胞肺がん細胞のいずれかに由来する移植腫瘍（異種移植片）を移植したマウスでの実験でも、毎日の AOH1996 治療により対照と比較して腫瘍量が大幅に減少することが示されました。 さらに、AOH1996 を別の広く使用されている抗がん剤であるイリノテカンと組み合わせると、いずれかの薬剤単独で治療したマウスと比較して、異種移植片を移植したマウスの生存率が大幅に増加しました。